Polygenic risk score-okat (PRS) használják betegségek genetikai kockázatának előrejelzésére, általában százas vagy akár több millió genetikai variáns hatását integrálva. A klinikai alkalmazásukat korlátozza, hogy a korábbi genome-wide association study (GWAS) vizsgálatok túlnyomórészt európai populációkon alapultak, ami nemzetiségen kívüli populációkban jelentős pontosságcsökkenést eredményez. A különbségek oka a populációk közötti eltérő genetikai architektúrában, populációs struktúrában és allélelsűrűségekben keresendő. Ugyanakkor teljesen új, nagyszabású GWAS végrehajtása százezres mintákon költséges és sok helyen megvalósíthatatlan. Ennek alternatívája az átviteli tanulás: a nagy európai GWAS‑eredmények kiegészítése a célpopulációra jellemző GWAS‑adatokkal.
Ebben a vizsgálatban azt értékelték, hogyan változik a PRS‑teljesítmény egy nem-európai célpopulációban a célpopuláció és az európai minták méretének függvényében. A kísérletekhez két nagy, mélyen genotipizált és fenotipizált adatbázist használtak: a brit UK Biobank (UKB) európai alpopulációját és a közel 200 ezer egyént tartalmazó japán Biobank Japan (BBJ) kohortot. Nyolc klinikailag releváns fenotípust vizsgáltak: testtömegindex (BMI), szisztolés és diasztolés vérnyomás, vörösvérsejtszám, fehérvérsejtszám, HDL-koleszterin, LDL-koleszterin és vércukor. Az UKB-ben a SNP-heritabilitás a vizsgált jellemzőknél 0,07–0,28 között mozgott.
Alkalmazott módszerek
Három megközelítést használtak a PRS átviteli képességének vizsgálatára:
-
UKB-discovery GWAS + elastic net: Először a teljes UKB európai mintán futtatott GWAS-ból választottak független variánsokat, amelyek a BBJ adathalmazban is jelen voltak. Ezekre az inputokra építve elastic net modellekkel képezték a célpopulációra vonatkozó PRS‑eket különböző BBJ és UKB mintanagyságok kombinációival. Összesen egy traitre 96–104 PRS modellt hoztak létre.
-
Meta‑analysis + elastic net: Itt a felfedezést a teljes UKB GWAS és mintanagyság‑specifikus BBJ GWAS összevonásával (meta-analízissel) végezték, majd az így kiválasztott variánsokon elastic net modelleket tanítottak vegyes UKB/BBJ adatokon.
-
PRS‑CSx: Egy több-populációs módszert teszteltek, amely célja a populációk közti linkage disequilibrium (LD) különbségek kezelése. PRS‑CSx-et alkalmaztak a teljes UKB és mintanagyság‑specifikus BBJ mintákra, majd a két populációra előálló külön scores-t lineárisan kombinálták a validációs készleten a legjobb súlyok megtalálásához.
Minden kísérletet ugyanazon, elkülönített BBJ validációs mintán értékeltek.
Fő megfigyelések — több adat nem mindig jobb
A modellek teljesítményét Pearson‑korrelációval mérték. Az európai felfedező adatok hasznos bázist adnak, ha a célpopuláció adatai korlátozottak vagy hiányoznak. Ugyanakkor a célpopulációra specifikus modellek már körülbelül 15 ezer mintánál felülmúlták az európai adatokkal közösen tanított modelleket; úgy tűnik, hogy az idegen (európai) adatok bevonása korlátozhatja a célpopulációból származó pontosságnövekedést, amikor a helyi mintaszám növekszik.
Ez a meglepő jelenség mind a vizsgált fenotípusoknál megfigyelhető volt, de a metszéspont (az a mintanagyság, ahol a helyi adatok előnye felülírja az európai pooling előnyét) fenotípusfüggő. A két populáció közti genetikai korrelációval mérve azok a "konzervált" jellemzők, amelyeknél magasabb a genetikai korreláció (például BMI), továbbra is hasznot húznak az UKB adatok bevonásából jóval nagyobb célmintaméretekig (25–40 ezer mintáig vagy még tovább). Ezzel szemben populációspecifikus tulajdonságok, mint a lipidprofilok (HDL, LDL) és a vércukor esetében a BBJ‑nél sokkal kisebb mintaszámok mellett érhető el az optimális teljesítmény, azaz az UKB adatokat ezeknél a tulajdonságoknál kevésbé érdemes nagy súllyal használni, mert távolabb vannak a célpopuláció eloszlásától.
Meta‑analízis és PRS‑CSx hatása
A kezdeti vizsgálatokban a bemeneti variánsok kizárólag az UKB‑ben felfedezettek voltak, így a BBJ‑specifikus, csak japánoknál megfigyelt variánsok kimaradtak. Ennek pótlására két további megközelítést vezettek be: (1) mintanagyság‑specifikus BBJ GWAS‑ok meta‑analízise a teljes UKB GWAS‑szal, majd elastic net modell; (2) PRS‑CSx, amely a két GWAS összegzésre épül.
A meta‑analízis hatása korlátozott volt a konzervált jellemzőknél — ez részben abból adódott, hogy a BBJ GWAS mintanagyságai jóval kisebbek voltak, így alacsonyabb statisztikai erővel rendelkeztek. Ugyanakkor populációspecifikus traiteknél (különösen HDL és LDL, kisebb mértékben vércukor) a meta‑analízis jelentős javulást eredményezett a single‑population discoveryhez képest. A javulás elsősorban abból adódott, hogy a meta‑analízis során feltárt variánsok megváltoztatták az elastic net bemenetét; az UKB minták bevonása eddig a helyzetig (körülbelül 10 000 vagy annál kevesebb BBJ mintánál) enyhe előnyt adott, de nagyobb BBJ mintáknál ez a hatás eltűnt.
A PRS‑CSx elméletben kevésbé érzékeny a konzervált vs. populációspecifikus traitekre, mert dinamikusan súlyozza a populációspecifikus modelleket. Gyakorlatban azonban PRS‑CSx több adatot igényelt a jó teljesítményhez: 25 ezer alatti célminták esetén PRS‑CSx gyengébben teljesített, mint az adott körülmények között legjobb elastic net modell a legtöbb fenotípusnál (kivétel BMI). Ahogy a mintaméretek közelítettek a 100 ezerhez, PRS‑CSx egyenrangúvá vagy jobbá vált a legtöbb fenotípusnál, kivéve a vércukrot.
Következtetések és gyakorlati útmutatás
A keresztpopulációs genomikus predikciók rendszerezett vizsgálata azt mutatja, hogy a nagy, külső (európai) adatkészletek bevonása nem mindig javítja a PRS teljesítményét alulreprezentált népcsoportokban. Konkrétan: az UK Biobank európai adatai statisztikai előnyt adnak kis célpopulációs minták (körülbelül 15 ezer alatti BBJ minták) esetén, de ahogy a BBJ mintanagyság növekszik, az európai adatok bevonása gyakran rontja a predikció pontosságát. A metszéspont erősen függ a vizsgált tulajdonságtól: a genetikai értelemben konzervált traitek (pl. BMI) tovább profitálnak külső adatokból, míg a populációspecifikusabb traitek (lipidek, vércukor) esetén a helyi adatok korábban felülmúlják a transzferelő megközelítéseket.
További megállapítás, hogy a többrégiós módszerek (PRS‑CSx) és a meta‑analízis bizonyos esetekben javítást hoznak, de jellemzően nagyobb célpopulációs mintaszámot igényelnek, vagy előnyösek különösen populációspecifikus traiteknél. Ezek az eredmények azt hangsúlyozzák, hogy a prediktív teljesítmény optimalizálásához mind helyi, sokszínű biobankok bővítése, mind a modellezési stratégia gondos, trait- és mintanagyság-specifikus megválasztása szükséges.
Köszönetnyilvánítás
A szerzők köszönetet mondanak a Biobank Japan‑nak és a RIKEN‑nek, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo‑nak, valamint a Google‑os együttműködőknek: Babak Behsaz, Andrew Carroll, Farhad Hormozdiari és Taedong Yun. További hála Hiroki Kayama‑nak és Joe Ledsam‑nak intézményi támogatásért, valamint Michael Brenner‑nek és Katherine Chou‑nak vezetői támogatásért.
